Virus được tìm thấy ở bất cứ nơi nào có sự sống và có thể đã tồn tại kể từ khi tế bào sống đầu tiên được tiến hóa thành.[39] Nguồn gốc của virus không rõ ràng bởi chúng không tạo hóa thạch, vì vậy các kĩ thuật phân tử đã được sử dụng để so sánh RNA hay DNA của virus và là một công cụ hiệu quả để nghiên cứu xem chúng phát sinh ra sao.[40] Nhìn chung, có ba giả thuyết chính để giải thích nguồn gốc của virus:[41][42]

Giả thuyết thoái hóa (regressive hypothesis)

Giả thuyết này cho rằng virus có thể đã từng là những tế bào nhỏ mà ký sinh bên trong những tế bào lớn hơn. Trải qua thời gian, những gen không cần thiết cho sự ký sinh này mất đi. Những vi khuẩn như Rickettsia và Chlamydia cũng sống trong tế bào và giống như virus, chỉ có thể sinh sản khi ở bên trong tế bào vật chủ. Những vi khuẩn này đã hỗ trợ cho giả thuyết thoái lui, do sự phụ thuộc ký sinh của chúng có thể đã làm mất đi những gen cho phép chúng tồn tại bên ngoài tế bào. Giả thuyết này còn được gọi là "giả thuyết thoái hóa" (degenracy hypothesis),[43][44] hoặc "giả thuyết suy giảm" (reduction hypothesis).[45]

Giả thuyết nguồn gốc từ tế bào (Cellular origin hypothesis)

Theo giả thuyết này, một số virus có thể đã tiến hóa từ những mảnh DNA hay RNA mà "thoát ra" (escape) từ hệ gen của những sinh vật lớn hơn. DNA thoát ra có thể là từ những plasmid (những đoạn DNA trần mà có thể di chuyển giữa những tế bào) hoặc từ những transposon (những phân tử DNA mà nhân lên và di chuyển quanh những vị trí khác nhau bên trong bộ gen của tế bào).[46] Từng được gọi là những "gen nhảy", transposon là những ví dụ của các yếu tố di truyền di động và có thể là nguồn gốc của một số virus. Chúng được Barbara McClintock phát hiện ở cây ngô vào năm 1950.[47] Đôi khi giả thuyết này còn được gọi là "giả thuyết lang thang" (vagrancy hypothesis),[43][48] hoặc "giả thuyết trốn thoát" (escape hypothesis).[45]

Giả thuyết đồng tiến hóa (coevolution hypothesis)

Giả thuyết này còn được gọi là "giả thuyết virus-đầu tiên" (virus-first hypothesis),[45] đề xuất rằng virus có thể đã tiến hóa từ những phân tử protein và axít nucleic phức tạp cùng một thời điểm khi tế bào xuất hiện lần đầu trên Trái Đất, và đã không hề bị phụ thuộc vào tế bào trong hàng tỷ năm. Viroid là những phân tử RNA mà không được phân loại là virus bởi chúng thiếu đi lớp vỏ protein. Tuy nhiên, chúng có những đặc tính tương đồng với vài loại virus và thường được gọi là những "tác nhân dưới virus" (subviral agent).[49] Viroid là những mầm bệnh quan trọng ở thực vật.[50] Chúng không mã hóa protein nhưng lại tương tác với tế bào chủ và sử dụng bộ máy tế bào vật chủ cho sự nhân lên của chúng.[51] Virus viêm gan siêu vi D trên người cũng có bộ gen RNA tương đồng với viroid nhưng có lớp vỏ protein xuất xứ từ virus viêm gan B và không có khả năng tạo ra lớp vỏ của riêng chúng. Vì vậy, chúng là một loại virus khiếm khuyết và không thể tự nhân lên mà không có virus viêm gan B giúp đỡ.[52] Tương tự như vậy, sputnik virophage cũng bị lệ thuộc vào mimivirus, loại virus lây nhiễm trên Acanthamoeba castellanii.[53] Những virus mà phụ thuộc vào sự hiện diện của những loài virus khác trong tế bào vật chủ được gọi là những vệ tinh và có thể là đại diện cho một bước trung gian trong quá trình tiến hóa giữa viroid và virus.[54][55]

Sự tranh cãi giữa các giả thuyết về nguồn gốc của virus

Trong quá khứ, tất cả những giả thuyết trên đều gặp phải vấn đề: giả thuyết thoái lui không giải thích được tại sao kể cả những ký sinh nội bào nhỏ nhất cũng không giống với virus ở bất kỳ góc độ nào. Giả thuyết trốn thoát không lý giải được về lớp vỏ capsid phức hợp và các cấu trúc khác của phần tử virus. Giả thuyết virus-đầu tiên thì trái với định nghĩa của virus là chúng đòi hỏi phải có tế bào chủ.[45] Cho đến hiện nay, virus được công nhận là rất cổ xưa và có nguồn gốc mà bắt đầu từ trước cả sự rẽ nhánh của sự sống vào ba vực.[56] Phát hiện này đã khiến những nhà virus học hiện đại phải xem xét và đánh giá lại cả ba giả thuyết cổ điển trên.[56]

Bằng chứng về một thế giới của những tế bào RNA tổ tiên[57] và những phân tích máy tính về trình tự DNA của virus và vật chủ đã đem lại sự hiểu biết tốt hơn về mối quan hệ tiến hóa giữa những loại virus khác nhau, và có thể giúp xác định tổ tiên của những virus hiện đại. Cho đến nay, những phân tích này vẫn chưa chứng tỏ được giả thuyết nào ở trên là đúng.[57] Tuy nhiên, có vẻ như ít có khả năng rằng tất cả các virus hiện đang được biết có cùng một tổ tiên chung, và virus có lẽ đã phát sinh nhiều lần trong quá khứ bởi một hay nhiều cơ chế.[58]

Prion là những phân tử protein có khả năng lây nhiễm mà không phải DNA hay RNA.[59] Chúng có thể gây các bệnh như bệnh ngứa điên ở cừu (scrapie), bệnh viêm não thể bọt biển ở bò (bệnh bò điên) và bệnh suy mòn mãn tính ở hươu; ở con người, những bệnh gây ra bởi prion bao gồm bệnh Kuru, bệnh Creutzfeldt–Jakob, và hội chứng Gerstmann–Sträussler–Scheinker.[60] Prion có khả năng nhân lên do một số protein có thể tồn tại ở hai hình dạng khác nhau, và prion thay đổi hình dạng thông thường của protein vật chủ thành dạng prion. Điều này sẽ phát động một phản ứng chuỗi khi mỗi protein prion biến đổi nhiều protein vật chủ thành nhiều prion hơn, và những prion mới này lại tiếp tục biến đổi càng lúc càng nhiều protein thành prion hơn nữa; và tất cả những bệnh liên quan tới prion được biết đến đều dẫn đến tử vong. Mặc dù những prion về cơ bản khá khác biệt với virus và viroid, thì sự khám phá ra chúng đã làm gia tăng niềm tin vào học thuyết rằng virus có thể đã tiến hóa từ những phân tử tự sao chép.[61]